נתונים מאירופה מורים כי רק כשליש מהנשים מצליחות להרות בכל מחזור טיפול של הפריה חוץ גופית (IVF). כידוע כישלון של השתרשות העוברים הינו אחד הגורמים העיקריים שמגבילים את שיעורי ההצלחה בטיפולי הפריה. ידוע כי השרשה מחייבת תקשורת מוצלחת בין העובר ורירית הרחם. ההבנה שלנו ביחס לתהליך זה עדיין לוקה מאד בחסר. נכון שבמקרים רבים העובר אינו משתרש מאחר ואינו תקין מבחינה כרומוזומאלית, במיוחד בקרב נשים מבוגרות, אך גם לאחר הכנסת טכניקות חדשות, שמאפשרות לוודא את התקינות הכרומוזומאלית של העוברים (PGS), עדיין שיעורי ההשתרשות נותרו מוגבלים. הדבר מורה על החשיבות הרבה של יחסי הגומלין בין העובר לרירית לשם השגת השתרשות.
מה זה פיפל?
מחקרים מצאו כי נזק מכאני (קרי שריטה או פציעה קלה) של רירית הרחם, במחזור שלפני הגירוי השחלתי בטיפולי הפריה, משפר לכאורה את שיעורי ההשתרשות ושיעורי ההיריון בנשים עם כישלונות חוזרים של השתרשות עוברים. השריטה או הדגימה שנלקחת מרירית הרחם מבוצעת, ללא צורך בהרדמה או אלחוש, בעזרת צנתר דק, בקוטר של 3.1 מ"מ, הידוע בשם המסחרי של היצרן הצרפתי כ"פיפל" ומכאן מקובל לקרוא לפעולה עצמה על שם הצנתר.
כיצד פועל הפיפל?
ההסבר המדעי מאחורי פעולת הפיפל לא לגמרי ברור. הוצע כי הפציעה של רירית הרחם מעוררת התבטאות של גנים ברירית הרחם שאחראים על התהליכים שמובילים להשתרשות העוברים. הסבר אחר טוען שהשריטה של הרירית גורמת לתהליך דלקתי בו משתחררים ציטוקינים וגורמי גדילה, שחשובים לצמיחה התקינה של הרירית ההריונית (הדיצידואה) ואולי משפרים את הסינכרוניזציה בין העובר לרירית, שחיונית להשתרשות מוצלחת.
האם פיפל משפר את הצלחת טיפולי הפריה בנשים עם כישלונות חוזרים?
בעקבות מחקרים ראשוניים אלה, פציעה מקומית של רירית הרחם או "פיפל" הוצעה כדרך לשפר את שיעורי ההשתרשות בנשים עם כישלונות חוזרים. מחקרים מוקדמים ולא אקראיים מישראל, של ברש וחב' מבית החולים קפלן ורזיאל וחב' מבית החולים אסף הרופא, הראו על הכפלה של שיעורי ההשתרשות לאחר 2-4 פציעות של רירית הרחם, בנקודות זמן שונות של המחזור, בקרב נשים עם כישלונות חוזרים בעבר. בהמשך פורסמו מספר מחקרים אקראיים בנשים עם כישלונות חוזרים. מרביתם הראו על שיפור בשיעורי ההשתרשות וההיריון לאחר פציעה של רירית הרחם. מחקר אקראי קטן, מהמרכז הרפואי שיבא, לא מצא תועלת שכזו. סיכום של ארבעת המחקרים האקראיים בנושא הראה בסה"כ השפעה חיובית של הפעולה על שיעורי ההיריון, אך לאור האיכות הנמוכה של המחקרים, העיתונים "הלא מכובדים" שהסכימו לפרסם אותם והמספר הלא גדול של נשים שנכלל בהן, זכה תוקף מסקנה זו לביקורת נוקבת (Simón Bellver & ).
Simón C, Bellver J. Scratching beneath 'The Scratching Case': systematic reviews and meta-analyses, the back door for evidence-based medicine. Hum Reprod. 2014;29(8):1618-21.
האם פיפל יעיל בנשים ללא כישלונות חוזרים?
עד כה היו בידנו מעט מאד נתונים ביחס לערך של ביצוע פציעה שכזו ברירית עבור כלל הנשים שמתקשות להרות, בייחוד בקרב נשים שעוברות את טיפול ההפריה הראשון. במחקר חדש, מטרת החוקרים מהונג-קונג הייתה לבדוק האם פציעה של רירית הרחם במחזור שקדם לגירוי השחלתי, במהלך ההכנה לטיפול הפריה חוץ גופית, ישפר את שיעורי ההיריון גם בכלל הנשים הלא פוריות, כלומר לאו דווקא בנשים עם כישלונות חוזרים.
המחקר החדש היה מחקר אקראי ומבוקר. החוקרים מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת הונג-קונג, גייסו קבוצה גדולה של 300 מטופלות עם אי פריון שנועדו לעבור טיפולי הפריה בין מרץ 2011 ואוגוסט 2013. הקבוצות חולקו באופן אקראי, כך ש- 150 הנשים בקבוצת המחקר עברו פציעה של רירית הרחם בעזרת צנתר "פיפל" באמצע השלב ההפרשתי או הלוטאלי, כלומר סביב יום 21 למחזור שקדם לחודש הטיפול עצמו. 150 הנשים שנבחרו אקראית לקבוצת הביקורת לא עברו פעולה עם פיפל. לאחר החלוקה, לא נמצאו הבדלים במאפייני שתי הקבוצות.
החוקרים לא מצאו הבדל בשיעורי ההיריון בין שתי הקבוצות, 26.7% ו- 32.0%. שיעורי ההשרשה של העוברים היו גם הם דומים, 32.8% ו- 29.7%. שיעורי ההפלות היו גבוהים באופן לא מובהק בקרב קבוצת הנשים שעברו פיפל, 30.3% לעומת 18.6%. כך גם שיעור ההריונות מרובה העוברים, שהיה גבוה באופן לא משמעותי בקבוצת המחקר, 31.3% לעומת 19.3%. כאשר נבדקו בנפרד 209 נשים שעברו טיפול הפריה בפעם הראשונה לא נמצא הבדל בין נשים שעברו פיפל לאלו שלא עברו פיפל. אך בקבוצה של 91 נשים, שעברו טיפול הפריה חוזר, נמצא כי שיעורי ההיריון הנמשכים היו נמוכים באופן מובהק סטטיסטית בנשים שעברו פעולת פיפל בהשוואה לאלו שלא עברו.
החיסרון של המחקר החדש הוא שהמסקנות שלו בעיקר רלוונטיות לנשים שעוברות טיפול הפריה בפעם הראשונה. יתרונו בכך שזהו המחקר הגדול מסוגו ועל כן בעל כוח סטטיסטי מספק על מנת להסיק מסקנות ברורות עבור נשים שלא עברו כישלונות חוזרים מרובים בטיפולי הפריה.
Yeung TW, Chai J, Li RH, Lee VC, Ho PC, Ng EH. The effect of endometrial injury on ongoing pregnancy rate in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2014 Sep 8.
האם פיפל משפר את ההצלחה בנשים שעוברות טיפול עם תרומת ביציות?
נשים שעוברות טיפול עם עוברים שנוצרו מתרומת ביציות מהוות מודל מעניין במיוחד להערכת היעילות של פיפל. זאת מאחר שאנחנו מניחים שאצלן ההשפעה של האיכות הכרומוזומאלית של העוברים על ההשתרשות מצטמצמת מאד בזכות השימוש בביציות מנשים צעירות ובריאות בלבד. יתרה מזאת, נשים אלה לא מקבלות תרופות להשראת ביוץ וההכנה של רירית הרחם אצלן אמורה להיות מיטבית. חוקרים מישראל ומאנגליה בדקו את ההשפעה של פציעה מקומית ברירית הרחם על קבוצה גדולה של נשים שעברו טיפול עם תרומת ביציות שבוצעה בקייב. סה"כ נכללו במחקר 737 מחזורים של תרומת ביציות שנערכו בשנים 2005 ועד 2012. החוקרים לא מצאו הבדל מובהק סטטיסטית בשיעור ההריוניות הקליניים או בשיעור לידות החי בנשים שעברו פיפל בהשוואה לאלה שלא עברו את הפעולה. דווקא בנשים עם שרירנים ברחם נמצא הבדל בשיעור ההריונות הקליניים בהשוואה ביו נשים שעברו פיפל לנשים עם שרירנים שלא עברו פיפל.
זהו המחקר הראשון בו נבדקה ההשפעה של ביצוע פיפל בנשים שעוברות תרומת ביציות לאחר שחוו כבר כישלון בהשתרשות. בניגוד למחקרים בנשים עם כישלונות חוזרים מטיפול עם הביציות של עצמן, לא נמצא במחקר הנוכחי הבדל כל שהוא בשיעורי ההשתרשות של עוברים מתרומת ביציות.
למחקר החדש מספר חסרונות. ראשית, האופי הרטרוספקטיבי והלא אקראי שלו. כלומר, הנתונים נאספו בדיעבד, דבר שעלול להוביל להטיה מסוימת בבחירת המטופלות וכך להשפיע על התוצאות. למשל, במחקר הנוכחי נשים שעברו פיפל נטו להיות מבוגרות יותר ועברו יותר כישלונות בעבר. שנית, רק 122 נשים עברו את פעולת הפיפל. שלישית, שעורי לידת החי היו נמוכים ביחס למדווח בד"כ עבור תרומת ביציות, 23.8% בקרב הנשים שעברו פיפל מול 22.9% בין נשים שלא עברו פיפל. עם זאת, מספר המחזורים הגדול שנבדק במחקר הנוכחי אמור לחפות על חסרונות אלה. בנוסף, זהו למעשה המחקר היחיד עד כה שבדק את היתרון של ביצוע פיפל עבור נשים שעוברות תרומת ביציות.
ממצא מעניין הראה שבקרב נשים עם ארבע ויותר כישלונות בהשתרשות בעבר לאחר תרומת ביציות, הייתה נטייה לא מובהקת סטטיסטית ליותר הריונות אצל מי שעברה פיפל. עם זאת, לנשים אלה הוחזרו יותר עוברים. ביצוע היסטרוסקופיה במקביל לפעולת הפיפל לא שיפר את התוצאות.
ברור שהתוצאות המאכזבות עבור נשים שעוברות טיפולים עם תרומת ביציות, מחזקות את הדרישה למחקרים אקראיים גדולים ואיכותיים יותר שיבדקו האם יש לפיפל באמת תועלת עבור נשים שעוברות טיפולי הפריה וחוו כישלונות מרובים בעבר.
Dain L, Ojha K, Bider D, Levron J, Zinchenko V, Walster S, Dirnfeld M. Effect of local endometrial injury on pregnancy outcomes in ovum donation cycles. Fertil Steril. 2014 Jul 23.