לא מעט נשים חוות אכזבה בשל כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה. הדבר לא מפתיע ואף מורה על ציפיות יתר, כאשר מביאים בחשבון שהסיכוי להשיג לידת חי בכל טיפול הפריה הינו כ- 30 אחוז בלבד. את הכישלון בטיפולי ההפריה מיחסים במידה רבה לאי תקינות כרומוזומאלית של עוברים רבים, במיוחד בקרב נשים בנות 35 שנה ויותר. מחקרים מורים שבכל גיל, אבל באופן ברור מעל גיל 40 שנה, עוברים רבים אינם מכילים כמות נכונה ומאוזנת של כרומוזומים. עם זאת, ניסיון עם אימהות נושאות (פונדקאיות) מורה שיש נשים שהעוברים שלהן לא נקלטים בניסיונות רבים ברחמן, אך כן נקלטים בהצלחה ברחם של הפונדקאית. בהתאם, נשים רבות מחפשות טיפול שישפר את הסיכוי של העוברים שלהן להיקלט. תרופה אחת שזכתה לפופולאריות רבה היא קלקסן. סקירה זו תדון באיכות העדויות ביחס לתועלת במתן קלקסן לנשים עם כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה.
מה זה קלקסן?
קלקסן (Low-Molecular-Weight Heparin) היא תרופה נוגדת קרישה, העשויה מפרגמנטים קטנים של הפרין, שמוכר בקהל הרחב תחת השם "מדלל דם". התרופה נועדה למנוע היווצרות קרישים בכלי הדם הוורידיים, למשל בקרב נשים שחוו סיבוך זה בעבר או בנשים המצויות בסיכון גבוה להיווצרות קרישי דם, כמו נשים עם מסתם מלאכותי או נשים עם מחלות קשות. התרופה לרוב ניתנת בזריקה תת-עורית, ובד"כ אין צורך לעקוב אחר רמות התרופה בדם. תופעות הלוואי העיקריות של קלקסן הן דימומים ותרומבוציטופניה (ירידה בספירת הטסיות בדם). חלק מהנשים חוות תגובה מקומית באזור ההזרקה, כולל כאב, גירוד ונפיחות.
כיצד משפר קלקסן את הסיכוי להרות בטיפולי הפריה?
ההסבר ליכולת של קלקסן לשפר את הצלחת טיפולי הפריון אינה לגמרי ברורה או מוכחת. טענה מקובלת היא שקלקסן, באופן ישיר או עקיף, מעורב בהשתרשות של העובר ברירית הרחם. קיימת טענה שהקלקסן פעיל כנוגד דלקת. מעניין שהיעילות של טיפול אחר, שפופולארי מאד בישראל כטיפול לשיפור שיעורי ההיריון בנשים שכשלו במספר טיפולי היריון, פציעה של רירית הרחם בעזרת צנתר "פיפל", דווקא אמורה לעורר תהליכי דלקת ברירית.
מה המחקרים מורים על היעילות של קלקסן?
עד כה פורסמו שלושה מחקרים אקראיים שניסו לבדוק את ההשפעה של מתן קלסן על הצלחת טיפולי הפריה בנשים עם מספר כישלונות בעבר.
המחקר הראשון של Qubain וחב', נערך בירדן ופורסם בשנת 2008. החוקרים הכלילו במחקר נשים עם 3 כישלונות ברצף בטיפולי הפריה, שאובחן אצלן לפחות פגם אחד בקרישיות הדם. הנשים היו בנות 19 עד 35, עם ערכיFSH בסיסיים קטנים או שווים ל- 10. כולן עברו בדיקות ששללו בעיה אנטומית, הורמונאלית או חיסונית. סה"כ נכללו 42 נשים בקבוצת המחקר ו- 41 בקבוצת הביקורת. לכל אישה הוחזרו אחד עד שלושה עוברים ביום 3. ההתערבות כללה מתן 40 מ"ג קלקסן ליום, מיום החזרת העוברים ועד הלידה או כישלון של ההיריון. נשים בקבוצת הביקורת הזריקו פלצבו, מי מלח. במחקר זה נמצא סיכוי גבוה כמעט פי 10 ללידת חי בקרב נשים שהזריקו קלקסן. כפי שנפרט בהמשך, הועברה ביקורת רבה על התוצאות יוצאות הדופן של מחקר זה. בין היתר, התוצאות הנמוכות שהושגו בקבוצת הביקורת מעוררות תמיהה, רק לידת חי אחת בקרב 41 מטופלות או שיעור נמוך ולא מקובל של 2.4% לידות חי בלבד!
המחקר השני של Urman וחב' משנת 2009, כלל נשים עם שני כישלונות בטיפולי הפריה ללא בעיית קרישיות. כולן עברו בדיקות ששללו גם בעיה אנטומית, הורמונאלית, גנטית או חיסונית. בכל קבוצה נכללו 75 נשים, להן הוחזרו ביום 3 עד ארבעה עוברים. נערכה גם בדיקה של תת-קבוצה של נשים עם 3 כישלונות ויותר. ההתערבות כללה קלקסן במינון של 1 מ"ג לק"ג מידי יום, החל ביום השאיבה ובמידה ובדיקת ההיריון הייתה חיובית עד לשבוע 12 להיריון. לקבוצת הביקורת לא ניתן טיפול כל שהוא. במחקר הזה לא נמצא הבדל מובהק בשיעורי לידת החי בין הנשים שקיבלו קלקסן לאלו שלא קיבלו טיפול.
המחקר השלישי של Berker וחב' משנת 2011, כלל נשים עם 2 כישלונות בטיפולי הפריה, שנשללה אצלן הפרעה במערכת הקרישה. הגיל הממוצע היה 31 שנה. אצל כולן נשללה בעיה אנטומית, הורמונאלית או חיסונית. בקבוצת המחקר נכללו 110 נשים ובקבוצת הביקורת 109 נשים. ביום 3 הוחזרו להן 3 עוברים. נבדקה גם תת קבוצה של נשים עם 3 או יותר כישלונות. ההתערבות כללה 40 מ"ג קלקסן ליום, מיום השאיבה ובמידה שהושג היריון עד שבוע 12 להיריון. לא ניתן טפול לקבוצת הביקורת. גם במחקר הזה לא נמצא הבדל מובהק בשיעורי לידת החי בין הנשים שקיבלו קלקסן לאלו שלא קיבלו טיפול.
לאחרונה פורסם מאמר סקירה על ידי Potdar וחב' בעיתון היוקרתי Human reproduction update, שניסה על בסיס כלל המחקרים שנערכו עד כה, לקבוע האם קלקסן משפר את שיעורי לידות החי לאחר כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה. המחקר כלל מטא-אנליזה, שקיבצה יחד את התוצאות של שלושת המחקרים שתוארו והגיעה למסקנה שמתן קלקסן הגדיל את הסיכוי ללידת חי בשיעור של 79 אחוז. הבעיה שתוצאות המחקר החדש מוטות לחלוטין על ידי התוצאות החריגות של המחקר הירדני של Qubian וחב'. כאשר מחקר זה הוצא מהאנליזה, לא נמצא כל יתרון במתן קלקסן בנשים עם כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה.
מה הביקורת ביחס למאמר של Potdar וחב'?
המחקר שמורה לכאורה על יתרון במתן טיפול עם קלקסן מבוסס על שלושה מחקרים אקראיים כאשר שניים לא מצאו השפעה כלל, בעוד שהמחקר הבודד מירדן מצא יתרון כה גדול שסיכום שלושת המחקרים עדיין הורה על שיפור בשיעור ניכר של לידות החי.
הבעיה שהמסקנה מבוססת באופן דומיננטי על המחקר הירדני, בעוד שהמחקר הנ"ל זכה לביקורת רבה. קודם כל, שיעור ההריונות בקבוצת המחקר היה כאמור נמוך באופן בלתי סביר לחלוטין, 2.4% בלבד. למעשה מקרב 41 הנשים שנכללו בקבוצת הביקורת רק אחת הגיעה ללידת חי. שיעור כה נמוך של לידות חי ללא תוספת קלקסן מעורר סימני שאלה רבים ואינו תואם תוצאות ממרכזים אחרים. לדוגמא, במרכז הרפואי שיבא הסיכוי ללידת חי לאחר שלושה כישלונות בטיפולי הפריה, בקרב נשים בגיל 35 שנה ומטה, וללא מתן קלקסן, עומד על 25%, שיעור גבוה מזה שמדווח מהמרכז הירדני עבור נשים שקיבלו קלקסן (23.8%) ופי 10 יותר גבוה מזה שדווח על ידי הירדנים עבור נשים שלא קיבלו קלקסן.
ביקורת נוספת נובעת מהעובדה שבמחקר הירדני נכללו נשים עם נטייה לקרישיות יתר נרכשת ומלידה. כך שבעוד שלחלק מהנשים היו הפרעות, כמו נוגדנים כנגד פוספוליפידים, שמוכרות כבעלות קשר להפלות חוזרות, הרי שלשליש מהנשים הייתה מוטציה ל- MHTFR שאינה בעלת השפעה מוכחת במחקרים על תוצאת ההיריון. כלומר האוכלוסייה הייתה לא אחידה ביחס להפרעת הקרישה. בנוסף, הועברה ביקורת על האופן שבו אובחנו הפרעות הקרישה בהתבסס על בדיקה אחת, בעוד שהיום מקובל לדרוש אישור של האבחנה על ידי בדיקה חוזרת כעבור 12 שבועות. בסיכומו של דבר רוב המבקרים סבורים שהמחקר הירדני היה הטרוגני (לא אחיד) והכיל מעט מידי מקרים, ולכן בוודאי שלא ניתן להסתמך עליו בלבד כבסיס למתן קלקסן בנשים עם כישלונות חוזרים.
האם כדאי לעשות ברור של קרישיות הדם (טורמבופיליה) בנשים שנכשלו בטיפולי הפריה?
מחקר שבוצע לאחרונה בקופת חולים מכבי בדק האם יש קשר בין הטרומבופיליות השכיחות (מצבים שגורמים לנטייה לקרישיות יתר) ונוכחות של נוגדנים כנגד פוספוליפידים להצלחה בטיפולי הפריה חוץ גופית. החוקרים מצאו שלא רק שלא הייתה השפעה שלילית של הנטייה לקרישיות יתר על מספר הטיפולים או על שיעורי ההצלחה בטיפולי הפריה, אלא להפך נשים אלו נטו להרות בשיעורים גבוהים יותר. למשל, נשים שהיו עם עמידות לחלבוןC משופעל (APCR, Activated protein C resistant) ו/או עם פקטורV ליידן ועם נוגדני קרישה מסוג לופוס (lupus anticoagulant) היו בעלות שיעורי לידת חי גבוהים באופן מובהק סטטיסטית (12.3% ו- 12.6%, בהתאמה) בהשוואה לנשים שנמצאו שליליות לגורמים אלה (9.0% ו- 9.7%, בהתאמה).
מסקנת החוקרים הייתה שקרישיות יתר לא קשורה כלל לכישלון להשיג היריון. נתונים אלה מורים כי אין צורך לבצע ברור לקרישיות יתר או לתת טיפול נוגד קרישה בנשים עם כישלונות חוזרים ובלתי מוסברים בטיפולי הפריה.
Sreinvil A, et al. Association of common thrombophilias and antiphospholipid antibodies with success rate of in vitro fertilisation. Thrombosis and haemostasis 108.6/2012
מה הסיכון בקבלת טיפול עם קלקסן?
קלקסן מקובלת כתרופה בעלת שיעור סיכון נמוך. אך הנטייה לעלות את המינון, כאשר טיפול נכשל למרות נטילת קלקסן, אינו רק חסר כל ביסוס מדעי אלא גם מסוכן. כי בעוד שיש הסכמה שטיפול עם קלקסן נושא בחובו רמת סיכון נמוכה לדימומים ותופעות לוואי אחרות, הרי שאין ספק שמינונים גבוהים של קלקסן עלולים להיות קשורים לסיכון של ממש לדימום מסכן חיים.
האם הוספת אספירין משפרת את התוצאות?
עד כה נערכו עשרות עבודות מחקר אקראיות שבדקו את התועלת שבמתן אספירין בנשים עם כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה. למרות שמדובר בתרופה באמת זולה ודי לא מזיקה, לצערנו לא נמצאה תמיכה של ממש במתן אספירין בהקשר של טיפולי הפריה.
גם הצרוף של קלקסן ואספירין נבדק ולא נמצא באופן עקבי כי הוא משפר את התוצאות בנשים ללא הפרעת קרישה מוכחת.
עבור מי יש הסכמה כי כן כדאי לתת טיפול עם קלקסן בעת טיפולי הפריה?
כאשר לאישה יש נטייה מוכחת לקרישיות יתר, במיוחד עם בעבר סבלה מאירוע של יצירת קרישים בכלי הדם, מקובל להמליץ על טיפול עם קלקסן בעת טיפולי הפריה. בדומה ישנם מספר מצבים נדירים, כמו מציאות של נוגדנים לפוספוליפידים, שמקובל להמליץ לנשים על שימוש בקלקסן. לנשים עם קרישיות יתר מוכחת או גורמי סיכון, כמו עישון, גיל מתקדם או עודף משקל קיצוני, מומלץ להתייעץ עם רופא מומחה ביחס לצורך בתמיכה עם קלקסן לפני תחילת טיפולי הפריה.
מה ההמלצה כיום ביחס לטיפול עם קלקסן בכישלונות חוזרים?
לאור העדר מחקרים איכותיים שתומכים ביעילות של מתן קלקסן בנשים עם כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה, נראה על פי ה- Cochrane review האחרון, שאין כיום מקום להמליץ על טיפול זה. עם זאת, למרות ההסכמה הרבה בין רופאים בישראל ביחס למסקנה זו, בפועל נשים רבות מקבלות את התרופה. הדבר נובע מהנטייה לחשוב שהתרופה לא מזיקה, אולי בכל זאת מועילה, וכמו כל "זריקה כואבת" עשויה לעודד נשים להמשיך בטיפולים מתוך תחושה שהפעם הן מוגנות מפני כישלון נוסף. ברור שככל שיותר נשים מקבלות את התרופה כפלצבו, כך ירשמו "לזכותה" יותר הצלחות. קשה לשכנע אישה שהרתה לאחר מספר כישלונות בטיפולי הפריה, שההצלחה הפעם לא נזקפת לזכותה של הזריקה. אך אין כיום מספיק הוכחות, ממחקרים אקראיים מבוקרים ואיכותיים, שלקלקסן יש תועלת עבור נשים בריאות שעוברות טיפולי הפריה.