האם מספר הביציות פוחת בעקבות טיפולים חוזרים של הפריה חוץ גופית?
האם יש סיכון מוגבר לסרטן בילדים לאימהות שהרו לאחר טיפולים לגרימת ביוץ?
האם נשים עם רמות FSH גבוהות צריכות לוותר על טיפולי הפריה חוץ גופית?
האם יש תועלת בבדיקה לאבחון תקינות הכרומוזומים (קריוטיפ) בזוגות עם הפלות חוזרות?
האם הוספת LH רקומבננטי (לווריס) משפרת את התוצאות של טיפולי הפריה חוץ גופית?
האם רמות הפרוגסטרון ביום מתן הכוריגון מנבאים את הצלחת טיפולי הפריה חוץ גופית?
האם מספר הביציות פוחת בעקבות טיפולים חוזרים של הפריה חוץ גופית?
אחד החששות שנשים רבות מביאות בפני הוא החשש שטיפולים חוזרים של הפריה חוץ גופית "מרוקנים" את מאגר הביציות בשחלות שלהן. לא תמיד מספק אותן ההסבר שלי, כי אנחנו כנראה לא משפיעים על ביציות "רדומות" בשחלה וכי בכל מחזור של גרימת ביוץ אנחנו יודעים "לגייס" או להוביל לבשלות רק את אותן ביציות "שהתעוררו" וממילא יאבדו לעד באותו מחזור. מעבר לכך קיים גם פחד שהדיקורים החוזרים של הרקמה השחלתית בעת השאיבה יגרמו לנזק מצטבר בשחלה.
על מנת לענות על השאלה האם מספר הביציות פוחת בעקבות טיפולים חוזרים להשראת ביוץ ושאיבות מרובות נערך לאחרונה מחקר. החוקרים בהולנד בדקו בקרב 330 נשים, שעברו לפחות שבעה מחזורים של הפריה חוץ גופית, האם מספר הביצות שנשאבו פחת עם הזמן. לאחר תיקון עבור המינון של התרופות שניתנו להשראת ביוץ נמצאה לכאורה ירידה של כ- 17% במספר הביציות שנשאבו. אך כאשר לקחו בחשבון את גיל האישה, שכמובן הלך ועלה ביחס ישר למספר הטיפולים שהאישה עברה, הרי שלא נמצאה ירידה משמעותית במספר הביציות שנשאבו.
המסקנה של החוקרים הייתה שאין ירידה במספר הביציות שמושגות בכל שאיבה בעקבות מחזורים חוזרים, זאת לאחר שמתקנים עבור ההשפעה של הגיל העולה של האישה, מספר האמפולות של גונדוטרופינים וסוג הפרוטוקול התרופתי.
הייחוד של המחקר הנוכחי בהשוואה למחקרים קודמים הוא שכל הנשים שנבדקו עברו מספר גדול יחסית של מחזורים. התוצאות כמובן מעודדות בכך שמעבר לירידה שחלה במספר הביציות עם הגיל, בעיקר מעבר לגיל 35 שנה, הרי שלא צפוי שטיפולים מרובים של גירוי שחלתי עם זריקות או דיקורים חוזרים של השחלה ישפיעו לרעה על מספר הביציות שיושגו בטיפולי הפריה.
Resource
de Boer et al., The number of retrieved oocytes does not decrease during consecutive gonadotrophin-stimulated IVF cycles.
Hum Reprod. 2004 Apr;19(4):899-904.
האם יש סיכון מוגבר לסרטן בילדים לאימהות שהרו לאחר טיפולים לגרימת ביוץ?
חשש ביחס לסיכון ללקות בסרטן בעקבות טיפולים להשראת ביוץ נפוץ בין נשים שעוברות טיפולי פריון. עם זאת, מחקרים רבים, שנערכו לאורך השנים, הראו בברור כי אין סיכון מוגבר לסרטן שחלות או שד בעקבות טיפולי פריון, וכי בהתאם לכלל הנתונים, שנאספו לאורך עשרות שנים, אין בסיס עובדתי לחשש זה.
מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבדוק חשש נוסף, האם בעקבות טיפולי פריון יהיו הילדים לאמהות שהורו לאחר טיפולי פריון בסיכון מוגבר ללקות בסרטן בילדות. החוקרים בדקו את הרישומים הרפואיים עבור 30,364 נשים דניות שעברו טיפולי פריון בשנות הששים המוקדמות. התוצאות הושוו ביחס לשעורי הסרטן שצפויים בכלל האוכלוסייה בדנמרק, ועל ידי התאמת המקרים לנשים שלא נחשפו לתרופות פריון.
החוקרים זיהו 51 ילדים שלקו בסרטן בקבוצת המחקר הגדולה שלהם. נמצא שלא היו יותר מקרים מהצפוי של סרטן בילדים לאמהות שעברו טיפולי פריון ביחס לאוכלוסייה הכללית. שימוש בתרופות פריון בכלל, ואיקקלומין בפרט, לא היוו גורם סיכון לסרטן בילדים. התוצאות של המחקר החדש מפיגות במידה רבה את החשש של אמהות שעברו טיפולי פריון ביחס לסיכון לסרטן בילדיהם. עם זאת, ברור שיש להמשיך ולבצע מחקרים שינטרו את הקשר האפשרי בין סרטן באמהות ובילדיהן וטיפולי פריון לסוגיהן.
Resource
Brinton et al. Childhood tumor risk after treatment with ovulation-stimulating drugs. Fertility and Sterility, April 2004;81:1083-1091
טיפול במינונים מינימאליים של גונל F וצטרוטייד בנשים מעל גיל 40
ידוע כי אצל נשים רבות מעל גיל 40 שנה שעוברות טיפולי הפריה חוץ גופית משיגים מספר נמוך של ביציות גם אם חושפים אותן למינונים גבוהים מאד של תרופות להשראת ביוץ. החוקרים מוינה בדקו האם עבור נשים בנות 40 ויותר, עם רמות גבוהות של FSH, ניתן להשיג תוצאות טובות בטיפול עם רמות נמוכות של תרופות להשראת ביוץ כמו גונל F בשילוב עם תרופות שמונעות ביוץ עצמוני, כמו צטרוטייד.
החוקרים האוסטרים השוו 85 מחזורי טיפולי הפריה חוץ גופית עם הפרוטוקול "המינימאלי" מול 85 מחזורים עם פרוטוקול ארוך רגיל להשראת ביוץ.
הנשים עם הפרוטוקול הארוך עברו מעקב מקובל אחר התגובה להשראת הביוץ.
לעומת זאת, הנשים במחזור המינימאלי עבור מעקב אולטראסאונד מיום 8 למחזור. כאשר נמצא זקיק בקוטר של 13 מ"מ בשחלה ניתן לנשים כל יום אמפולה אחת של גונל F ואמפולה אחת של צטרוטייד 0.25 מ"ג עד יום מתן האוויטרל (הפרגניל).
נמצא כי שיעור ההריונות היה 8.2% לכל מחזור או 10.0% לכל מחור בו הוחזרו עוברים, זאת בהשוואה לשיעור הריונות של 10.6^ למחזור טיפול ו- 10.7% להחזרת עוברים. ההבדל בין שיעורי ההריונות לא היה מובהק סטטיסטית. החורים מוינה הסיקו כי עבור נשים בנות 40 ויותר עם רמות גבוהות של FSH, ניתן להשיג בעזרת הפרוטוקול המינימאלי שיעורי הריון דומים לאלו שמושגים עם מחזורים רגילים, בהם משתמשים בהרבה יותר אמפולות של תרופות להשראת ביוץ.
שיטת הטיפול שנבדקה במחקר החדש מוכרת בחלק מהיחידות להפריה בישראל כפרוטוקול של March או כמחזור "טבעי" עם תוספת של תמיכה תרופתית. גם הניסיון בישראל, שחלקו פורסם בספרות המקצועי, מורה שעבור נשים עם תגובה שחלתית ירודה, שממילא לא משיגים אצלן יותר מביציות בודדות, האפשרות של טיפול במחזור מסוג שתואר חוסכת הרבה מאד זריקות. אומנם בקבוצת גיל זו — בכל הפרוטוקולים התרופתיים הקיימים — משיגים שעורי הריון נמוכים יחסית. אך הפרוטוקול המינימאלי משיגים תוצאות שאינן שונות באופן מהותי מאלו שמושגות על ידי מתן יומי של 6, 8 ויותר אמפולות ליום של תרופות להשראת ביוץ.
Resource
Weghofer et al. Minimal stimulation using recombinant follicle-stimulating hormone and a gonadotropin-releasing hormone antagonist in women of advanced age. Fertility and Sterility April 2004;81:1002-1006
האם נשים עם רמות FSH גבוהות צריכות לוותר על טיפולי הפריה חוץ גופית?
מדידת רמות ה- FSH ביום 3 של המחזור מהווה מדד מקובל להערכת מצב הרזרבה השחלתית (כלומר לכמה ביציות נותרו בשחלה).
לעתים, כאשר מוצאים רמות גבוהות של FSH, אפילו בנשים צעירות או נשים עם מחזורים סדירים, יש הממליצים להימנע מביצוע טיפולי הפריה, מאחר ומניחים שסיכויי ההצלחה קטנים מאד. יש גם הטוענים שבנשים אלו לא רק שמספר הביציות נמוך, כי אם גם איכות הביציות ירודה, ועל כן יש לצפות לא רק לאחוז הריונות נמוך, כי אם גם לשיעור הפלות גבוה. לנשים אלו יש מי שיציע לשקול טיפול עם תרומת ביצית או אימוץ.
מטרת המחקר החדש הייתה לנסות ולהעריך בנשים עם מחזורים סדירים ורמות גבוהות של FSH ביום 3 של המחזור את היעילות של טיפולי הפריה חוץ גופית.
החוקרים ניסו לבחון האם בנשים אלו שיעור ההריונות הנמוך נובע מ:
1. רזרבה שחלתית נמוכה — שתבוא לידי ביטוי בשיעור גבוה של טיפולים שיבוטלו עקב תגובה שחלתית נמוכה, צורך במינונים גבוהים של תרופות לגרימת ביוץ ומספר נמוך של ביציות שישאבו.
2. איכות ביציות נמוכה — דבר שישתקף בשיעור הפריות נמוך ושיעור הפלות גבוה.
החוקרים האנגלים מצאו ששיעור ההריונות היה כצפוי נמוך בנשים עם רמות גבוהות של FSH ביום 3 של המחזור. עם זאת, שיעורי ההריון היו בהחלט סבירים, בייחוד בנשים בנות פחות מ- 38 שנה, עם מחזורים סדירים ורמות FSH בין 10 ל- 20 יח' לליטר, שם הגיע שיעור לידות החי לכ- 20%. נמצא כי שיעור הפרית הביציות לא היה מושפע מרמות ה- FSH או מגיל האישה. לעומת זאת, שיעור ההפלות הושפע מגיל האישה, אך לא היה קשור לרמות ה- FSH. החוקרים לא בדקו את רמות ה- FSH במחזור בו נערך טיפול ההפריה.
המסקנה של החוקרים הייתה שרמות FSH גבוהות משקפות אומנם רזרבה שחלתית נמוכה, אך לא מורים על הידרדרות באיכות הביציות. נראה על כן ששיעורי ההריון הנמוכים, בנשים עם רמות גבוהות של FSH, נובע בעיקר מהמספר הנמוך של ביציות שמושגות, ובעקבות זאת המבחר המוגבל של עוברים שניתן להחזיר לרחם.
החוקרים ממליצים לייעץ לנשים עם רמות גבוהות של FSH ביום 3 של המחזור כי עליהן לצפות לשיעורי הריון נמוכים, מאחר והן מייצרות מספר נמוך של ביציות בהשוואה לנשים בנות גילן עם רמות FSH רגילות. עם זאת, גם ברמות FSH של עד 20 יח'/ליטר יש לנשים עם מחזורים סדירים סיכוי סביר להשיג הריון. רמות ה- FSH ביום 3 של המחזור לא צריכות להוות הגורם היחיד שקובע האם יש טעם לעשות טיפולי הפריה, כי אם גורם נוסף במערכת השיקולים שמאפשרים לרופא להעריך את סיכויי ההצלחה של המטופלת.
Resource
Abdalla H, Thum MY.An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reserve.
Hum Reprod. 2004 Apr;19(4):893
האם יש תועלת בבדיקה לאבחון תקינות הכרומוזומים (קריוטיפ) בזוגות עם הפלות חוזרות?
החוקרים ההולנדים מדווחים כי מספר הזוגות עם הפלות חוזרות שמופנים לבדיקה לאבחון תקינות הכרומוזומים (קריוטיפ) הולך ועולה בעת האחרונה בארצם. אבל מסתבר שהיעילות של בדיקות אלו בזוגות עם הפלות חוזרות, בייחוד בזוגות בגיל מבוגר, לא נבדק עד כה.
החוקרים ההולנדים מצאו בקרב 1,324 זוגות, שחוו לפחות שתי הפלות, 41 מקרים של פגמים במבנה הכרומוזומים של ההורים (27 בנשים ו- 14 בגברים). לא נמצאו יותר פגמים בכרומוזומים של ההורים בקרב זוגות שחוו שתי הפלות, שלוש הפלות או ארבע ויותר הפלות.
ידוע כי מרבית ההפלות הן על רקע גנטי, ושהשכיחות העולה של הפלות עם הגיל נובעת בנשים מבוגרות מבעיות כרומוזומאליות בביציות עצמן. לעומת זאת, המומחים מניחים שבקרב נשים צעירות חלק גדול יותר מהבעיות הגנטיות בעובר נובע דווקא מבעיה בכרומוזומים של האם, כלומר מהורשה ישירה של הבעיה הכרומוזומאלית ולא משינויים בביציות עצמן. אך בניגוד לציפיות של החוקרים, לא נמצאו יותר הפרעות כרמוזומאליות בקרב נשים צעירות (< 36 שנה) שחוו הפלות חוזרות בהשוואה לנשים המבוגרות יותר (> 36 שנה).
הממצא המפתיע של המחקר היה שבמעקב של כשש שנים אחר הזוגות אצלם זוהתה, בזכות בדיקת הקריוטיפ שעברו, בעיה במבנה הכרומוזומים של אחד מבני הזוג, לא נמצא ב- 43 ההריונות שהושגו אף מקרה של הפרעה בלתי מאוזנת במבנה הכרומוזומים של העוברים. כלומר הידיעה של מבנה הכרומוזומים של ההורים לא הייתה בעלת תועלת מעשית בזיהוי של בעיות כרומוזומאליות לא מאוזנות בעוברים (כלומר כאלו שעלולות לסכן את בריאות הילוד). החוקרים מסיקים שנדרשים מחקרים גדולים נוספים על מנת לאשר את ממצאיהם, שמורים כי אין למעשה תועלת מעשית עבור הילוד בביצוע בדיקה לאבחון מבנה הכרומוזומים (קריוטיפ) בזוגות עם הפלות חוזרות.
Resource
Goddijn M, et al. Clinical relevance of diagnosing structural chromosome abnormalities in couples with repeated miscarriage.
Hum Reprod. 2004 Apr;19(4):1013-
האם הוספת LH רקומבננטי (לווריס) משפרת את התוצאות של טיפולי הפריה חוץ גופית?
החשיבות של הוספת תכשירים שמכילים בנוסף להורמון FSH גם את ההורמון LH, כמו מנוגון, לפרוטוקולים התרופתיים להשראת ביוץ מצוי במחלוקת. תרופה חדשה בשם לווריס, שמכילה הורמון LH סינטטי, מאפשרת לראשונה לבדוק באופן מבוקר את החשיבות של הורמון LH לגרימת ביוץ וגיוס הביציות בטיפולי הפריה.
במחקר החדש נכללו נשים שעברו טיפולי הפריה חוץ גופית עם מיקרומניפולציה מסוג ICSI. הנשים קיבלו פרוטוקול להשראת ביוץ עם דיכוי ארוך ומתן יומי של מינון התחלתי של שלוש אמפולות של גונל F ( 225 יחידות של FSH רקומבננטי או "סינטטי"). הנשים חולקו באופן אקראי לקבל (212 נשים) או לא לקבל (219 נשים) בנוסף, עד יום מתן הכוריגון (אוויטרל, פרגניל), מידי יום תוספת של מינון קבוע של שתי אמפולות של לווריס (150 יחידות LH רקומבננטי או "סינטטי"). ניתן היה לערבב באותו מזרק את הגונל F והלווריס.
לא נמצא הבדל מובהק באופן סטטיסטי בין מספר הביציות הבשלות שנשאבו בשתי הקבוצות, אם כי בקבוצה שקיבלה לווריס הוחזרו מעט יותר עוברים. שיעורי ההשרשה של העוברים בקרב נשים בנות פחות מ- 35 היו גבוהים יותר בקבוצה של הנשים שלא קיבלו תוספת של לווריס (30.7% מול 23.5%, הבדל לא מובהק סטטיסטית). לעומת זאת, עבור נשים בנות יותר מ- 35 שנה שיעור ההריונות היה גבוה יותר באופן מובהק סטטיסטית בקרב נשים שקיבלו לווריס; 21.7% לעומת 15.7%.
מסקנת החוקרים הייתה כי לא נמצא עבור נשים צעירות (< 35 שנה) יתרון במתן תוספת של לווריס. לעומת זאת, בנשים בנות 35 שנה ויותר נמצא לכאורה יתרון מובהק להוספת לווריס. אין הגדרה חד משמעית לגיל מתקדם מבחינת הפריון, אך ברור שלאחר גיל 35 שנה יש ירידה בפריון ושיעור ההריונות המושג נמוך יחסית. יש על כן עניין מיוחד בממצאי המחקר הנוכחי שמרמזים כי יתכן ותוספת של לווריס לגונל F ישפר את התפתחות הביציות ו/או ישפר את ההשרשה בקבוצת הנשים המבוגרת.
עם זאת, נחוצים מחקרים נוספים על מנת לקבוע את החשיבות של הוספת לווריס, בניסיון לשפר את שיעורי ההריון ביחס לגיל האישה ועל מנת לקבוע מה המנגנונים הפיזיולוגיים שעומדים מאחורי תצפית חשובה זו.
Resource
Marrs R, et al. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropin alfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment.
Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):175-82
האם רמות הפרוגסטרון ביום מתן הכוריגון מנבאים את הצלחת טיפולי הפריה חוץ גופית?
קיימת מחלוקת, האם עליה קלה ברמות הפרוגסטרון בסמוך לפני השאיבה, לאחר טיפול של השראת ביוץ בשילוב עם תרופות לדיכוי הביוץ העצמוני, מנבאת את הצלחת טיפול בהפריה חוץ גופית.
לא ברור מה הם מנגנוני הבקרה שמובילים לעלית רמות הפרוגסטרון לפני או ביום מתן הכוריגון (אווירל, פרגניל), למרות מתן תרופות, כמו דקפפטיל או סינרל, שמונעות כמעט לחלוטין עליה ברמות ה- LH. חוקרים מישראל הראו למשל שמקור חלק מהפרוגסטרון הינו מבלוטת יותרת הכליה (האדרנל) ולא מהשחלה.
החוקרים השוו שתי קבוצות נשים שעברו טיפול הפריה חוץ גופית וקיבלו פרוטוקול להשראת ביוץ עם תרופה שמדכא ביוץ עצמוני דומה לדקפפטיל ("אגוניסט"), במחזור ארוך (218 נשים) מול נשים שקיבלו מחזור קצר (159 נשים). החוקרים מצאו כי רמות הפרוגסטרון ביום מתן הכוריגון לא ניבאו את שיעורי ההריון, וגם לא היו קשורות לשיעור ההפלות. הייחוד של המחקר החדש הינו ששיעור ההריונות נבדק ביחס לרמות רציפות של פרוגסטרון בנסיוב, ולא ביחס לרמה מסוימת שנקבע באופן סתמי.
מסקנת החוקרים הייתה שהמחלוקת ביחס לקשר בין הצלחת טיפולי הפריה ורמות פרוגסטרון גבוהות יחסית (בדרך כלל מוגדר כמעל 1.0 ננוגרם למ"ל) ביום השאיבה, מעידה על חוסר ההבנה שלנו ביחס למנגנונים הפיזיולוגיים שאחראים לממצא זה. עם זאת, המחקר הנוכחי טוען כי לא ניתן להסתייע בקביעת רמות הפרוגסטרון על מנת לנבא את הצלחת טיפולי הפריה.
Resource
Martinez F,et al., Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot predict pregnancy in assisted reproduction cycles.
Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):183-90.
גירסה לה